源起研究｜北大博士發Nature剖析創新藥未來！
近日，北大博士崔一民、中國藥監局王濤等研究者，對中國2010-2020年期間獲批的研究性新藥（IND）申請數據和新藥申請（NDA）數據做了詳細分析，他們表示：“中國創新藥審批監管改革，顯著縮短了IND 和 NDA 審批時間，促進了中國創新藥物的發展，近十年來首次IND申請數量急劇增加，獲批的NDA數量也在穩步增長。”
5月5日，相關論文以《中國創新藥物發展趨勢》（Trends in innovative drug development in China）在Nature Reviews Drug Discovery上發表，北大臨床藥理研究所所長崔一民、國家藥品監督管理局藥品審評中心副主任王濤擔任共同通訊作者。
圖｜Trends in innovative drug development in China（來源：Nature Reviews Drug Discovery）
該研究數據顯示，2010年至2020年間，國家藥品監督管理局（NMPA）一共收到了1636個創新藥首次IND申請，首次IND申請數量從2010年的29個增長到了2020年的428個，年均復合增長率高達32%，其中首次獲批IND的創新藥數量從2010年的19個快速增長至2020年的393個，年均復合增長率達35%。
圖｜2010-2020中國創新藥IND趨勢（來源：Nature Reviews Drug Discovery）
2010年至今，我國監管的改革和政策變化，使本土創新藥的臨床開發和監管審查過程發生了巨大改變。我國創新藥成果方面，截至2021年12月31日，共有76款新藥被藥監局批準上市，本土創新藥為27款。值得關注的是，中藥獲批數量首次突破兩位數，達到11款，成為近5年中藥創新藥獲批最多的一年，未來3-5年，我國創新藥上市有望迎來爆發階段。
當下，我國人口老齡化進程加速，以惡性腫瘤為代表的慢性非傳染性疾對人們的身心造成較大傷害，臨床中患者深層次需求未達到滿足，直接驅動我國小分子創新藥細分賽道高速發展，盡管小分子創新藥行業整體發展向好，但仍存在產品創新力和研發投入不足、市場空間受限、資本運作粗糙等問題。
源起基金認為，未來，小分子創新藥的玩家想要在該細分賽道脫穎而出，需核心關注兩點，一是以臨床需求為導向，二是對標全球首創新藥，堅持源頭創新。
1 中國創新藥及小分子創新藥市場概覽
在我國，按照2007年出臺的《藥品注冊管理辦法》界定，新藥是指未曾在中國境內上市銷售的藥品。
2016年3月，國家藥品監督管理局發布了《關于發布化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》，將化藥新藥分為創新藥和改良型新藥，其中創新藥是指含有新的結構明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的藥品。2020年7月，國家藥品監督管理局又發布了《生物制品注冊分類及申報資料要求》，將治療用生物制品（生物藥）分為創新型生物制品、改良型生物制品和境內或境外已上市生物制品。根據這兩個文件以及當前國內創新藥行業發展現狀，可將1類、2類化學藥和治療用生物制品歸為創新藥。
我國新藥研發經歷了三個發展階段。階段一，建國以來到上世紀末，該階段市場上的藥物以成本低廉的仿制藥、普藥為主。階段二，進入21世紀，我國的藥物研發進入模仿創新階段。階段三，2015年－至今，我國藥物研究開始邁向原始創新階段，此后獲批上市的創新藥，開始逐步向真正意義上的原研和創新方向靠攏，開始對標同類最優（Best-in-Class）或同類首創（First-in-class）品種，向“全球新”方向邁進。
2018年以來，國家藥品監督管理局受理并批準上市的創新藥（不含中藥和疫苗）共64個，數量逐年增長。2021年，國產創新藥獲批數量達到30個，包括化學藥24個，生物藥6個，其中抗腫瘤藥物17個，抗感染和抗病毒藥物7個，未來3-5年，我國創新藥上市市場值得期待。
圖｜數據統計截止2021年12月15日（來源：藥智，CDE，艾瑞研究院自主研究繪制）
而小分子是相對于大分子的概念，主要指具有單一明確有效成成分、分子量在1000道爾頓以下的有機化合物分子可視為小分子藥物?，F代藥物研發是從化學藥開始，廣義上來講，目前臨床上使用的大部分化學藥品都是小分子藥物。與大分子生物藥相比，小分子藥物具有分子量小、可以穿透細胞膜（部分可穿透血腦屏障）、不涉及免疫原性、穩定、可口服、易吸收、工藝成熟、易于儲存和運輸等優點。小分子藥物開發的歷史可分為三個階段：
第一個階段是化合物時代。隨著生理學和化學工業的興起，藥物開發主要是依靠經驗從植物中提取或利用化學手段合成。典型代表是青霉素（盤尼西林）。
第二階段，仍然是化合物時代，但是隨著分子生物學和細胞生物學的興起，人們對疾病本質和機理有了更深入的認識，以此為基礎針對特定生理效應開發藥物。
第三個階段是本世紀初，隨著第一個小分子靶向抑制劑伊布替尼（格列衛）的誕生，根據明確的分子生物學機理，針對疾病人群所攜帶的基因突變（靶點）而篩選開發藥物。
目前，小分子藥物已處于靶向階段，朝著更精準的時代邁進。多為小分子抑制劑，多用于惡性腫瘤等重大疾病治療，如2011年，我國自主研制的第一個小分子靶向抗腫瘤藥鹽酸埃克替尼（Conmana，凱美納）上市，主要用于晚期肺癌治療，使得中國成為繼美國、英國之后第三個擁有完全自主知識產權靶向抗癌藥的國家。
圖｜凱美納IV期ISAFE研究（來源：凱美納官網）
從政策驅動來看，2015年至今，我國出臺了多項有利于創新藥發展的政策，如注冊分類改革，審評審批優化，上市許可持有人制度，創新藥加速進醫保，DRG/DIP改革，促進行業向“研發驅動”轉變。
從社會結構變化來看，老齡人群是各類慢性非傳染性疾病的高發人群，我國60歲以上人口占比已經從2011年的13.7%增長到2019年18.1%，預計到2040年，我國60歲以上人口占比將超過25%，此類人群藥物剛性需求擴大，驅動醫療消費增長。
來源：艾瑞咨詢
從供需兩端來看，大量未滿足的臨床需求牽引行業發展，有效治療藥物供給嚴重不足，使得患者花費加大。就癌癥為例，現在我國癌癥發病率、死亡率居全球第一，僅2020年，因癌癥死亡人數超過300萬人。臨床上肺癌治療的手段仍然有限，尤其是用于晚期治療的小分子靶向治療藥物，可選品種少且價格不菲，患者醫療負擔嚴重。
從藥品消費端來看，化學藥品種多銷量大，腫瘤相關藥品銷售額快速增長。2015-2020年全國公立醫療機構終端藥品銷售中，化學藥占比與68%，在藥品消費中占據主導地位。
從2021年上半年公立醫院終端各治療類別藥物的銷售額增長情況看，增長幅度達到10%以上的治療類別主要在兩類領域：一類是市場中患病人群不斷增長但現有藥品尚未滿足臨床需要的品類，如抗腫瘤及免疫調節藥、血液和造血系統藥物中的抗血栓形成藥等；另一類是新冠疫情影響減弱后醫療機構診療人數增加所帶來的藥品需求增加的品類，如呼吸系統用藥、感覺系統藥物、全身用激素類制劑及皮膚病用藥等。
2 中國小分子創新藥行業發展現狀
近年來，我國創新藥投融資市場較為活躍，2020 年融資總額達到 883.75 億元，較 2019 年增長達到 107.6%。而 2021 年的投融資總額較 2020 年又有了進一步的增長。
2021 年融資事件數達到 522 起，較 2020 年增長 53.1%；總額達到 1113.58 億元， 較 2020 年進一步增長 26.0%。據Wind 數據顯示，我國2021年融資額包含首發 725 億元，增發 338 億元，可轉債 49 億元。
小分子創新藥產業鏈創新力高度集中在中上游，分工向精細化方向發展，流程方面趨向整合，中上游企業具有強烈的創新需求和驅動力，成為整個產業價值創造的核心引擎。
來源｜攝圖網
產業鏈上游參與主體為原材料供應商，主要包括相關專利提供商、制藥裝備提供商、醫學設備和器械提供商、實驗耗材提供商等。產業鏈中游參與主體是相關藥物生產商，包括大型跨國制藥企業、本土大型藥企和初創企業；下游主要集中在全國各級醫療機構和院內DTP藥房。但小分子創新藥賽道不可忽視的行業痛點：
第一，源創能力有限，同質化競爭激烈。熱門靶點賽道嚴重擁堵，缺乏首創靶點和原創技術路線。中國有80個靶點在研，有47%的藥物在前十靶點，達到262個，如二代JAK、CDK4/6等靶點都出現了賽道擁擠的情況。
第二，研發投入乏力，臨床試驗能力不足。2009-2020年，美國每百萬人口臨床試驗數幾乎是中國的20倍。客觀上也反映了，在我國開展相關臨床試驗的相關投入與美國還有數量級的差距。
第三，國內市場空間有限，全球化能力待加強。藥物的準入復雜度較高，周期很長，但市場競爭日趨激烈，逼迫企業加快“騰籠換鳥”的頻率，把舊產品份額迅速縮小、新產品份額迅速擴大，給創新產品留的生命周期越來越短，疊加生物藥的市場擠占，整體市場空間受限。
第四，投融資機制不成熟，資本熱度虛高。融資數量及融資金額下降，2021年以來，在港上市的醫藥企業多達34家，比前一年多了10家左右。但IPO募資總額卻遠不如之前，722億港元的總募集資金額比上一年的845億港元下降了大約15%。
小分子創新藥市場痛點背后的深層次原因是，部分創新藥企業在一級市場融資難度正在不斷增加，著急去二級市場融資。另外，投資人對創新藥短期回報產生質疑，堅持重倉信心不足，進而轉向消費等熱點賽道投資。
3 中國小分子創新藥產業格局分析
創新藥研發具有高風險、高收益的特點，生物醫療領域各類企業爭相入局，就中國小分子創新藥市場而言，目前可以主要有三類參與者，一是如恒瑞醫藥等老牌大型仿制藥企向創新藥轉型的公司，二是如迪哲醫療等基于早期技術成果積累和創新商業模式實現跨越式發展的創新藥企；三是如圣和藥業等臨床期初創，已有產品進入到臨床試驗階段。
這三類企業中，均有處于領先地位的典型企業，它們以各自特色的核心技術體系，參與到差異化競爭中來。
以恒瑞醫藥為代表的老牌藥企，在小分子創新藥市場格局中處于龍頭地位，經過長期的產業積淀，已具備了強大的生產能力和渠道優勢。受仿制藥業務影響，不斷加大創新研發投入，近兩年的研發費用率均超過12%。恒瑞醫藥2021年前三季度累計投入研發資金41.42億元，占營業收入的比重高達20.5%。
像貝達藥業等先鋒探索源頭型創新型藥企，以早期技術成果積累和創新商業模式見長，成立至今篳路藍縷，它們得益于中國的生物技術在過去十年里的蓬勃發展，在政策扶持、人才集聚、資本注入的聯合推動下，成長為一批具有全球影響力的中國本土企業，代表性企業有貝達藥業、百濟神州和艾力斯。
還有一類企業，直接從臨床端切入市場，基于不同的產品種類和技術平臺，對標國際首創，它們專注于解決某一特定治療領域的未盡臨床需求，結合靈活多樣的商業模式，顯現出獨特的創新潛力，極有可能成為未來中國標桿性創新藥企。
來源：攝圖網
另外，在其他類型疾病也涌現出一批極具潛力的創新藥企，它們憑借在藥物開發領域的多年經驗，在藥物開發早期階段就對標國際最先進的技術，較早地參與國際競爭。
未來，同質化產品將被市場逐漸淘汰，“優質創新精品”必將成為未來創新藥的主流，FIC/BIC藥物的開發能力將成為創新藥企的核心競爭力，新技術、稀缺的技術平臺、差異化的治療領域、創新的給藥方式等都可能會給企業帶來更好的競爭格局，擁有FIC/BIC品種的公司將具備更高的成長性，也更容易走向國際市場。
4 中國小分子創新藥發展前景分析
近幾年，在諸多醫藥利好政策驅動下，我國醫藥行業研發支出持續快速上升，A股上市醫藥企業研發投入總規模從2015年的189億元增長到2020年的690億元人民幣。
2021年前三季度，80%以上的A股上市醫藥企業研發投入總額同比有所增加，包括恒瑞醫藥、復星醫藥、君實生物、上海醫藥在內的6家企業研發投入超10億元。百濟神州2021年上半年的內部研發開支增加39.2%，主要用于擴展臨床前候選藥物，開展in-house研究及臨床試驗。
隨著本土團隊與國際市場的頻繁交流，以及國內外技術差距不斷縮小，很多企業嘗試將自己的創新藥產品在中美同時申報上市，2019年以來，已經有多款國產藥物到FDA申報上市，有5款小分子創新藥的上市申請獲美國FDA受理，這標志著公司研發實力和臨床申報能力達到一定高度。同時，國內藥企還通過與大型跨國藥企之間的權益轉讓，實現創新藥產品布局和收益的最優組合。
長遠來看，隨著研發能力的不斷提升，中國創新藥的國際化將成為必然趨勢，國內將有更多藥物實現海外上市。
未來，小分子創新藥市場不同量級、有優勢互補的企業合縱連橫將成為該賽道發展的大勢所趨，在國內大循環為主體、國內國際雙循環背景下互利共生，有望構建出新的行業生態。
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