源起基金重點(diǎn)關(guān)注領(lǐng)域——質(zhì)譜行業(yè)（一）
質(zhì)譜(MS)是一種用來(lái)鑒定樣品中化學(xué)成分的分析技術(shù)，主要通過(guò)電離化合物生成帶電分子或分子碎片,并測(cè)量其質(zhì)荷比和豐度來(lái)完成鑒定。
分析樣品進(jìn)入質(zhì)譜儀后，在離子源的作用下被轉(zhuǎn)換為氣態(tài)的陽(yáng)離子（帶正電）或陰離子（帶負(fù)電），隨后氣態(tài)離子在質(zhì)量分析器里磁場(chǎng)與電場(chǎng)的共同作用下，會(huì)產(chǎn)生不同的運(yùn)動(dòng)軌跡打在檢測(cè)器上，進(jìn)而由檢測(cè)器將其轉(zhuǎn)換為不同的電信號(hào)，再由計(jì)算機(jī)將信號(hào)轉(zhuǎn)換為質(zhì)譜圖，質(zhì)譜圖為離子信號(hào)與質(zhì)荷比的函數(shù)曲線圖。在質(zhì)譜圖中，分子離子和碎片的質(zhì)量數(shù)可用于確定化合物的元素組成或同位素特征。元素可通過(guò)其質(zhì)量數(shù)進(jìn)行唯一鑒別。
隨著新技術(shù)的突破，各種體外診斷新理論、新技術(shù)的出現(xiàn)，臨床質(zhì)譜檢驗(yàn)近年來(lái)發(fā)展迅猛。其憑借高特異性、高靈敏度、多指標(biāo)聯(lián)檢，成為了體外診斷領(lǐng)域最富生命力的新技術(shù)之一，逐漸展露出成為精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域下一個(gè)黃金賽道的潛力，源起基金團(tuán)隊(duì)對(duì)于該行業(yè)及上下游也保持著高度的關(guān)注。
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質(zhì)譜行業(yè)發(fā)展歷程
從20世紀(jì)80年代開(kāi)始，質(zhì)譜逐漸發(fā)展成為工業(yè)產(chǎn)品，最早應(yīng)用于化學(xué)分析，生命科學(xué)科研和制藥業(yè)。由于免疫法檢測(cè)存在較高假陽(yáng)性率，質(zhì)譜技術(shù)開(kāi)始從研究性實(shí)驗(yàn)室走入臨床實(shí)驗(yàn)室，如氣相色譜質(zhì)譜(gas chromatography mass spectrometry GC-MS)技術(shù)起初應(yīng)用于軍事藥物監(jiān)測(cè)。1988年，美國(guó)聯(lián)邦藥品檢驗(yàn)局發(fā)布強(qiáng)制性指南，要求治療藥物監(jiān)測(cè)必須使用質(zhì)譜法進(jìn)行確認(rèn)，奠定了質(zhì)譜技術(shù)在治療藥物監(jiān)測(cè)中的重要地位。
但GC-MS主要適用于揮發(fā)性和熱穩(wěn)定性化合物，樣品制備程序復(fù)雜，檢測(cè)通量低，因此限制了其在臨床中應(yīng)用。
20世紀(jì)90年代，電噴霧電離接口技術(shù)(electrospray ionization interface technology,ESI)發(fā)展使得液相系統(tǒng)和質(zhì)譜系統(tǒng)的結(jié)合成為了可能，兩者的結(jié)合也進(jìn)一步促進(jìn)了液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS/MS)技術(shù)在醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)、臨床研究及疾病診斷的應(yīng)用發(fā)展。
液相色譜質(zhì)譜技術(shù)聯(lián)用能夠使非揮發(fā)性和熱不穩(wěn)定生物分子電離并在極低濃度下得到檢測(cè)，簡(jiǎn)化了樣品制備流程，提高了檢測(cè)通量，極大縮短了報(bào)告周期，因而在臨床實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢測(cè)工作中得到了迅猛發(fā)展。
21世紀(jì)初期，質(zhì)譜技術(shù)開(kāi)始嘗試應(yīng)用于感染性疾病檢測(cè)。基質(zhì)輔助激光解吸電離技術(shù)(matrix-assisted laser desorption/ionization,MALDI)的發(fā)展，解決了非揮發(fā)性和熱不穩(wěn)定性生物大分子解吸離子化的問(wèn)題，便捷地將生物樣本引入質(zhì)譜系統(tǒng)，并結(jié)合飛行時(shí)間質(zhì)量分析器(time-of-flight,TOF)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了微生物快速鑒定分析，鑒定時(shí)間可縮短1.45d。2013年，美國(guó)FDA首次認(rèn)可使用MALDI-TOF對(duì)微生物進(jìn)行鑒定。
我國(guó)質(zhì)譜技術(shù)在醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中的應(yīng)用最早始于治療藥物監(jiān)測(cè)。隨后，質(zhì)譜技術(shù)在遺傳代謝病檢測(cè)、營(yíng)養(yǎng)素檢測(cè)和微生物鑒定工作中作出了突出貢獻(xiàn)，同時(shí)在蛋白組學(xué)等研究領(lǐng)域也具有良好前景。質(zhì)譜檢測(cè)具備高靈敏度、高特異度、高通量、單次分析的快速性、檢測(cè)信息的豐富性等特點(diǎn)，并且對(duì)復(fù)雜生物基質(zhì)分析耐受性高，有望成為醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)領(lǐng)域繼基因測(cè)序技術(shù)之后的下一個(gè)革命性技術(shù)。
目前，質(zhì)譜技術(shù)的科研應(yīng)用雖然仍占據(jù)主要地位，但是臨床應(yīng)用增速迅猛，并逐漸由科研領(lǐng)域向臨床領(lǐng)域過(guò)度。根據(jù)行業(yè)調(diào)研，美國(guó)臨床質(zhì)譜檢測(cè)占總醫(yī)學(xué)檢測(cè)市場(chǎng)的15%左右，主要由第三方獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室(ICL)推動(dòng)其持續(xù)快速發(fā)展。而在國(guó)內(nèi)，臨床質(zhì)譜檢測(cè)在所有醫(yī)學(xué)檢測(cè)市場(chǎng)中的占比不足1%。誰(shuí)能夠率先布局市場(chǎng)，就將在未來(lái)競(jìng)爭(zhēng)中占據(jù)極大的優(yōu)勢(shì)。
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臨床質(zhì)譜行業(yè)概況
臨床質(zhì)譜是通過(guò)分析生物標(biāo)志物分子量、分子量組合及其豐度來(lái)鑒別標(biāo)志物種類和濃度，進(jìn)而判斷所患疾病種類和疾病進(jìn)程。作為一種平臺(tái)型分子診斷技術(shù)，質(zhì)譜可以檢測(cè)包括核酸、蛋白質(zhì)、代謝產(chǎn)物、金屬離子、藥物分子在內(nèi)的多種物質(zhì)，且憑借其在靈敏度、特異性以及檢測(cè)通量等方面優(yōu)勢(shì)，未來(lái)可在多個(gè)檢測(cè)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)對(duì)傳統(tǒng)診斷方法的替代，具有極大臨床應(yīng)用價(jià)值和市場(chǎng)空間。
我國(guó)整個(gè)臨床質(zhì)譜產(chǎn)業(yè)發(fā)展仍處于起步階段。儀器端，高端質(zhì)譜儀幾乎由海外巨頭壟斷，國(guó)內(nèi)外差距明顯；服務(wù)端，質(zhì)譜檢測(cè)已在新生兒篩查、維生素D檢測(cè)等領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)商業(yè)化，但滲透率仍遠(yuǎn)低于歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家。
作為精準(zhǔn)診斷平臺(tái)技術(shù)，未來(lái)臨床質(zhì)譜將在微生物鑒定、藥物濃度監(jiān)測(cè)以及基于多組學(xué)檢測(cè)的癌癥早篩等領(lǐng)域發(fā)揮巨大潛力，儀器+數(shù)據(jù)庫(kù)+服務(wù)一體化布局企業(yè)將脫穎而出。
臨床質(zhì)譜在我國(guó)市場(chǎng)穩(wěn)步前進(jìn)，但未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)不會(huì)快速取代主流臨床檢驗(yàn)設(shè)備和項(xiàng)目，而是幫助需求端解決現(xiàn)有檢測(cè)平臺(tái)難以實(shí)現(xiàn)的特色項(xiàng)目，之后醫(yī)院的普及程度和運(yùn)用范圍將會(huì)越來(lái)越高。
國(guó)內(nèi)多家企業(yè)與國(guó)際質(zhì)譜五大廠商采取OEM合作方式推出了相應(yīng)設(shè)備，將質(zhì)譜儀器門檻進(jìn)一步降低；而且國(guó)內(nèi)廠家也注意到臨床應(yīng)用中自動(dòng)化的需求，大量開(kāi)展自動(dòng)化樣品前處理儀器開(kāi)發(fā)與銷售，使質(zhì)譜日趨自動(dòng)化，減少對(duì)專業(yè)人員的依賴；質(zhì)譜試劑盒近幾年獲批數(shù)量逐步攀升，降低了臨床操作難度，更為標(biāo)準(zhǔn)化。
質(zhì)譜檢測(cè)領(lǐng)域國(guó)內(nèi)市場(chǎng)在新生兒篩查、維生素檢測(cè)、微生物檢測(cè)等領(lǐng)域的商業(yè)化，一定程度體現(xiàn)了質(zhì)譜檢測(cè)與其他檢測(cè)的差異性，質(zhì)譜檢測(cè)滿足了原有檢驗(yàn)手段所不能提供的功能，但在更大的小分子定量分析領(lǐng)域，這種差異還未被我國(guó)現(xiàn)有檢驗(yàn)場(chǎng)景所體現(xiàn)，其中既有供應(yīng)端不夠自動(dòng)化、標(biāo)準(zhǔn)化、低門檻，市場(chǎng)準(zhǔn)入不明晰，也有需求端對(duì)更精準(zhǔn)檢驗(yàn)的替代需求。質(zhì)譜高靈敏度、高通量的特點(diǎn)，現(xiàn)有檢測(cè)項(xiàng)目還不足以完全體現(xiàn)其優(yōu)勢(shì)，未來(lái)質(zhì)譜平臺(tái)(或與其他技術(shù)平臺(tái)結(jié)合使用)上定會(huì)誕生功能強(qiáng)大的新興檢測(cè)項(xiàng)目。
在中國(guó)臨床質(zhì)譜商業(yè)化是由第三方服務(wù)開(kāi)始的，但國(guó)內(nèi)臨床檢驗(yàn)市場(chǎng)主要還是以公立醫(yī)院檢驗(yàn)科為主，長(zhǎng)遠(yuǎn)看勢(shì)必是要走IVD路線，所以應(yīng)積極和醫(yī)院共建質(zhì)譜平臺(tái)，發(fā)展質(zhì)譜市場(chǎng)。2021年3月18日，國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站發(fā)布修訂后的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》第53條，一定程度上鼓勵(lì)發(fā)展臨床實(shí)驗(yàn)室自建項(xiàng)目LDT，至少院內(nèi)已有質(zhì)譜平臺(tái)的在院內(nèi)開(kāi)展各種LDT是符合收費(fèi)要求的，未來(lái)政策是否全面放開(kāi)LDT對(duì)質(zhì)譜發(fā)展有極大影響。
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質(zhì)譜產(chǎn)業(yè)鏈
質(zhì)譜產(chǎn)業(yè)鏈包括上游核心零部件、中游儀器和試劑以及下游基于質(zhì)譜的檢測(cè)服務(wù)。
上游核心零部件和儀器技術(shù)壁壘較高，仍依賴進(jìn)口，但國(guó)內(nèi)已有多家企業(yè)在微生物質(zhì)譜儀(MADLI-TOF)完成布局，有望反超進(jìn)口品牌。
試劑領(lǐng)域，國(guó)外質(zhì)譜儀巨頭都是科學(xué)儀器廠家，很少開(kāi)發(fā)原廠配套檢測(cè)試劑，因此臨床質(zhì)譜領(lǐng)域尚未出現(xiàn)類似羅氏、雅培的“儀器+試劑”巨頭，國(guó)內(nèi)臨床質(zhì)譜公司在試劑開(kāi)發(fā)方面有較多機(jī)會(huì)。新生兒遺傳代謝性疾病、維生素D檢測(cè)等領(lǐng)域具有較大市場(chǎng)空間，是進(jìn)口品牌和國(guó)內(nèi)渠道資源較強(qiáng)的ICL關(guān)注的市場(chǎng)。國(guó)內(nèi)企業(yè)在新生兒篩查和維生素D檢測(cè)試劑盒領(lǐng)域已有一定市場(chǎng)參與度，但因?yàn)槿鄙傩袠I(yè)標(biāo)準(zhǔn)，水平參差不齊。
下游檢測(cè)服務(wù)主要應(yīng)用場(chǎng)景包括第三方獨(dú)立檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室、區(qū)域臨檢中心、三級(jí)醫(yī)院、樣本量較大的二級(jí)醫(yī)院和體檢機(jī)構(gòu)。受限于檢測(cè)試劑種類，目前提供的檢測(cè)項(xiàng)目有限，以成熟的新生兒篩查和維生素檢測(cè)為主。來(lái)自患者疾病診斷的質(zhì)譜檢測(cè)需求目前規(guī)模較小，還需要進(jìn)一步市場(chǎng)教育。
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臨床質(zhì)譜應(yīng)用生態(tài) —— 七大技術(shù)平臺(tái)
臨床質(zhì)譜由多個(gè)技術(shù)平臺(tái)組成，包括液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)平臺(tái)、微生物質(zhì)譜技術(shù)平臺(tái)、氣相色譜串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)平臺(tái)、核酸質(zhì)譜平臺(tái)、電感耦合等離子體質(zhì)譜平臺(tái)、蛋白定量質(zhì)譜平臺(tái)、質(zhì)譜成像平臺(tái)等。
各個(gè)技術(shù)平臺(tái)中，液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜、微生物質(zhì)譜、氣相色譜串聯(lián)質(zhì)譜是臨床應(yīng)用最早、相對(duì)成熟的技術(shù)平臺(tái)，其臨床價(jià)值已經(jīng)廣受認(rèn)可，電感耦合等離子體質(zhì)譜、核酸質(zhì)譜技術(shù)平臺(tái)在臨床應(yīng)用中有明顯優(yōu)越性，正在迅速成熟，蛋白定量質(zhì)譜和質(zhì)譜成像平臺(tái)在臨床則還處于萌芽期，停留于科研層面。
臨床質(zhì)譜各技術(shù)平臺(tái)應(yīng)用成熟度，動(dòng)脈數(shù)據(jù)庫(kù)，源起基金整理（注：面積表示市場(chǎng)規(guī)模大小）。從細(xì)分來(lái)看：
· 液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜儀是臨床檢測(cè)中最常用的質(zhì)譜儀類型；
· 微生物質(zhì)譜技術(shù)平臺(tái)臨床應(yīng)用已經(jīng)成熟，且國(guó)產(chǎn)化程度極高。微生物質(zhì)譜高度依賴質(zhì)譜菌種鑒定數(shù)據(jù)庫(kù)；
· 核酸質(zhì)譜是中通量基因檢測(cè)利器，彌補(bǔ)了熒光定量PCR通量不足和NGS檢測(cè)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的缺陷。也是繼NGS之后，推動(dòng)中國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)療快速發(fā)展的重要力量；
· 氣相色譜串聯(lián)質(zhì)譜在臨床應(yīng)用范圍較窄，和液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜在新生兒遺傳代謝病篩查市場(chǎng)形成互補(bǔ)；
· 電感耦合等離子體質(zhì)譜技術(shù)在臨床用于人體微量元素檢測(cè)，且還有更多的臨床應(yīng)用潛力可以挖掘；
· 蛋白定量質(zhì)譜、質(zhì)譜成像等新興技術(shù)平臺(tái)還處于萌芽中。
圖 | 臨床質(zhì)譜各技術(shù)平臺(tái)總結(jié)，源起基金整理
結(jié)語(yǔ)：精準(zhǔn)醫(yī)療的前提是精準(zhǔn)診斷，精準(zhǔn)診斷的實(shí)現(xiàn)形式就是基因測(cè)序和質(zhì)譜。質(zhì)譜與基因測(cè)序一樣，由科研逐漸走向臨床，作為一種新興技術(shù)，臨床質(zhì)譜與基因測(cè)序有許多共同點(diǎn)，現(xiàn)在的臨床質(zhì)譜檢測(cè)類似于早期的基因測(cè)序，這也就意味著臨床質(zhì)譜不僅可以復(fù)制基因測(cè)序的發(fā)展鏈路，還可以規(guī)避諸多發(fā)展瓶頸，迅捷進(jìn)入高速發(fā)展期。
后續(xù)文章會(huì)繼續(xù)從政策、專家共識(shí)、質(zhì)譜儀、行業(yè)投融資情況、市場(chǎng)規(guī)模、商業(yè)化路徑等方面解讀臨床質(zhì)譜行業(yè)。
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