長期以來，科學家們都利用動物模型來進行疾病研究和藥物開發。而隨著干細胞技術的發展，科學家們可以利用新的培養方法，將多能干細胞或/和成體干細胞誘導產生一些類似于體內組織或者器官的三維結構。于是，類器官誕生了。

Nature Methods曾經這樣評價過類器官技術：類器官技術利用干細胞直接誘導生成三維組織模型，為人類生物學研究提供了強大的方法。

01類器官概念及市場規模概覽

類器官(Organoids)指利用成體干細胞或多能干細胞進行體外三維（3D）培養而形成的具有一定空間結構的組織類似物。

盡管類器官并不是真正意義上的人體器官，但能在結構和功能上模擬真實器官，能夠最大程度地模擬體內組織結構及功能并能夠長期穩定傳代培養，因此也被稱為“微型器官”。與傳統模型相比，類器官具有以下特性：

一、速度快：類器官構建成功率高以及培養速度快。常規來說，在類器官培養一周之后就可以進行藥篩。從樣本采集到出具藥敏結果的全流程已經可以很好地控制在2周之內。

二、通量高：從可篩查的藥物通量來說，利用類器官不僅可以在孔板上進行多種藥物的篩查，每個藥物還可以測試不同的濃度，多個實驗平行開展。

三、臨床相關性高：類器官用于癌癥藥篩的臨床相關性和預測有效性在多篇研究中都已經得到了較為充分的證實。Vlachogiannis G團隊在Science 發表了腫瘤類器官體外藥敏測試指導臨床用藥的里程碑式研究，在71位轉移性胃腸道癌提取了110份組織構建了類器官，共測試了55種抗癌藥物。

過去十年中，類器官的發展被譽為是干細胞研究中最令人振奮的進展之一。早在 20 世紀 80 年代，“organoid”一詞就已經提出，但直到 2009 年， 2009年，荷蘭科學家Hans Clevers團隊成功將Lgr5+腸道干細胞在體外培養成具有隱窩狀和絨毛狀上皮區域的三維結構，也就是小腸類器官（small-intestinal organoids），使得類器官的研究翻開了快速發展的新篇章

 

圖｜類器官發展歷程

2013年，類器官被Science評為年度十大技術。2018年初，類器官被Nature Method 評為2017年度最佳方法。

目前，多種臟器類器官已被成功構建，其中包括小腸、胃、結腸、肺、膀胱、大腦、肝臟、胰腺、腎臟、卵巢、食道、心臟等，不僅包括正常器官組織類器官，還有相應腫瘤組織類器官。

近幾年，中國發表的類器官文獻數量在全球的排名從第六位(2009-2019年)躍至第二位(2020年)，僅次于美國。中國科研積累的提升將加速類器官產業化的進程。

 

圖｜類器官文獻發表數量

類器官技術作為一種工具，在基礎研究和臨床診療研究中擁有廣闊的應用前景，包括發育生物學、疾病病理學、細胞生物學、精準醫學以及藥物毒性和療效測試。

這項技術也為再生醫學提供了巨大的潛力，通過用類器官培養物替換受損或患病的組織，為自體或異體細胞治療提供了可能性。

02類器官的產業鏈概況及市場格局

類器官的產業鏈上游，以提供類器官培養的耗材和設備為主，其中包括老牌的STEMCELL Technologies等細胞試劑提供商和專注于提供類器官試劑的新興公司。

產業鏈中游，以提供人或者動物類器官的培養、類器官的凍存建庫以及類器官的傳代的服務為主。

產業鏈下游，客戶主要分為科研應用(高校/醫院)、臨床應用(醫院/患者)和研發應用(藥企/CRO)。部分人類疾病分析難以通過動物模型模擬來完成，且動物模型培養成本高、耗時長、重復性低，類器官模型能夠模擬正常組織及不同階段的癌變過程的組織；且其培養體系簡單易操作，時間和金錢成本較低，并具有較高效率。

類器官的科研應用目前主要集中在疾病模型研究、療效預測等方向。

類器官科研市場相對增長緩慢，科研市場高度定制化需提供標準化服務。隨著科研市場進一步發展和指南的推進，國內市場逐步擴容，維渡縱橫認為類器官在細胞與基因治療、免疫療法等模型科研服務方面將會有獨特的優勢。

類器官行業在歐洲國家發展較為迅速，這和歐洲類器官科研最早起步以及積累最多息息相關。中國在類器官領域中，近年來呈現出科研數量大幅度上升的趨勢，尤其在2019—2020年這兩年間顯現出了強勁的發展勢頭，發表的文獻數量在全球的排名從第六位（2009—2019年）躍至第二位（2020年），僅次于美國。

從投融資次數和金額來看，類器官整個行業都還處于比較早期的階段，類器官行業尚未在國內形成集中化產業集群。競爭剛剛起步，擁有核心技術優勢和完整生產鏈、盡早布局該行業的企業將具有先發優勢。

03類器官的應用及技術挑戰

將類器官技術應用于臨床，指導臨床用藥和精準治療是近期類器官技術的主要發展方向。

臨床研究應用目前主要為癌癥中晚期患者提供精準治療。病人直接試藥耗時長、風險大且過程痛苦，特別是缺乏有效藥物只能通過化療的腫瘤患者，難以及時找到有效解決方案。而類器官可代替病人試藥，實現精準治療。目前類器官以化療藥的敏感性檢測為主，而未來用于靶向藥和免疫治療則具有更大的潛力。

事實上，自2016年起，類器官技術已被納入臨床試驗中，截止到2020年9月，已有63項臨床試驗于FDA官方備案。中國國內2017年起注冊且獲倫理委員會批準的類器官臨床試驗研究有20項，涵蓋8個癌種，主要關注化療方法的療效預測，但已有研究開始關注免疫療法在類器官中的應用(長海醫院，PD-1)。從癌種分布看，目前國內研究癌種多為消化系統腫瘤、胰腺腫瘤、乳腺腫瘤。

 

圖｜2017以來開展了≥3個類器官臨床試驗項目的癌種

有相關數據顯示，2019年北美類器官市場達到2.9139億美元，預計將在2027年達到14.0647億美元，將以21.7％的復合年增長率增長。世界衛生組織國際癌癥研究機構(IARC)顯示，2020年全球新發癌癥病例1929萬例，中國新發癌癥病例457萬例；2020年全球癌癥死亡病例996萬例，中國癌癥死亡病例300萬例。預估國內類器官市場將達百億以上，隨著新的藥物管線的不斷涌現，臨床和患者對個體化治療的需求日益增進，市場空間將持續增長。

類器官在商業市場的應用主要在新藥研發以及拓展適應癥等方向。目前大約85%的臨床前藥物在進入臨床試驗后開發失敗，造成巨大的花費和損失，而類器官可在臨床前進行更充分的效價評估，對于后期藥物開發成本的降低有巨大的價值；在抗腫瘤藥物研發中，PDO能夠高通量低成本地反應腫瘤異質性，有效彌補PDX動物模型的不足；類器官作為“患者替身”的Phase 0“準臨床試驗”，可提高臨床試驗成功率。國外大藥企包括羅氏、禮來等，國內企業包括先聲、恒瑞、齊魯以及藥明康德等藥企與CRO也參與進來。

類器官現在面臨的關鍵技術瓶頸是無法實現體積和功能的同步生長，而解決此問題首先需要解決其中的主要問題，包括培養方式、血管化及定量化研究等。

一、血管化。目前大多類器官本身并不具備血管化的結構。因此，隨著類器官體積的增長，類器官受限于氧氣的缺失以及代謝廢物的增加，可能導致的組織壞死。已有研究構建血管內皮細胞微環境的腫瘤類器官，將類器官腫瘤細胞和血管內皮細胞在Matrigel上共同培養，生成血管結構以期解決類器官血管化缺失的問題。

二、免疫化。血管化以外的難點還包括模擬腫瘤和免疫環境的相互作用關系。2019年Nature Protocol 發表了腫瘤類器官和免疫細胞共同培養的相關protocol，可以體現和模擬出腫瘤微環境的部分特征。

三、系統化。目前類器官僅能檢測出藥物對于腫瘤的抑制效果，對于其他器官組織是否存在其他副作用和安全性風險并不能做出預判。為了解決這一問題，2017年Skardal et al.構建了有心臟、肺部、肝臟組成的集成于閉合循環關注體中的類器官系統，以達到全面揭示藥物對不同器官的毒性和藥效的目的。

從臨床應用的角度分析，類器官很難完美模擬出原腫瘤的全部功能。腫瘤組織在人體中是高度異質性的復雜存在，但是對于預測藥敏的關鍵指標來說（如細胞抑制率），類器官只需要達到一定程度的復雜性即可給出較好的答案。后期，源起基金將持續關注合成生物學領域的硬科技技術。

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