近日西湖大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際期刊發(fā)表了四篇研究成果。其中，西湖大學(xué)施一公團(tuán)隊(duì)《人源IgM B細(xì)胞受體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)》“Cryo-EM structure of the human IgM B cell receptor” 的科研成果在Science發(fā)表。該成果首次報(bào)道了人源IgM同種型B細(xì)胞受體（IgM-BCR）的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，揭示了膜結(jié)合的IgM（mIgM）與Igα和Igβ異源二聚體復(fù)合物組裝的分子機(jī)制，從而回答了B細(xì)胞受體如何組裝這一重要科學(xué)問(wèn)題，同時(shí)也為基于B細(xì)胞受體的免疫療法提供了關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

另外，楊劍團(tuán)隊(duì)的研究成果也受到業(yè)界廣泛關(guān)注，該團(tuán)隊(duì)主要繪制出了迄今最全的RNA可變剪接遺傳調(diào)控圖譜。

 

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圖 | 相關(guān)論文（來(lái)源：Nature Genetics）

北京時(shí)間2021年11月5日凌晨0時(shí)，相關(guān)論文以題為“A generalized linear mixed model association tool for biobank-scale data”發(fā)表在Nature Genetics，西湖大學(xué)副研究員祁婷博士為本文第一作者，西湖大學(xué)楊劍教授為本文通訊作者[1]。

 

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圖 | 相關(guān)論文（來(lái)源：Nature Genetics）

該研究開(kāi)發(fā)出一款高效的RNA可變剪接遺傳調(diào)控位點(diǎn)（splicing QTL，簡(jiǎn)稱sQTL）定位新方法，繪制出迄今為止最全面的可變剪接遺傳調(diào)控圖譜，并據(jù)此鑒定出100多個(gè)與帕金森病、阿爾茨海默病等腦部疾病相關(guān)的新易感基因。

1 在DNA變化和疾病的對(duì)應(yīng)關(guān)系中發(fā)現(xiàn)了GWAS

科學(xué)研究進(jìn)行到今天，基因、DNA已經(jīng)成為大眾耳熟能詳?shù)拿~。已知人類的身高、容貌、個(gè)性以及對(duì)某一類疾病的易感性等，都是由大量的、效應(yīng)微小的DNA片段的變化造成，這就是遺傳變異。

那為什么有的人對(duì)疾病易感，而有的人不易感？答案就藏在每個(gè)人的基因組里，因?yàn)槲覀兊幕蚪M存在差異；這些差異發(fā)生在基因組的哪些位點(diǎn)，又對(duì)應(yīng)了人體的哪些生老病死？西湖大學(xué)楊劍實(shí)驗(yàn)室一直致力于用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法，在浩如煙海的數(shù)據(jù)中尋找人體遺傳的秘密，進(jìn)而找到“對(duì)癥下藥”的方法。近日，他們又取得了重要進(jìn)展。

為了尋找這些DNA變化與人類疾病之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系，一種被廣泛用于檢測(cè)遺傳變異與表型之間關(guān)聯(lián)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)——全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）應(yīng)運(yùn)而生。它利用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法尋找與疾病相關(guān)聯(lián)的遺傳因素，進(jìn)而揭示與疾病發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的基因組變異位點(diǎn)。

作為這一領(lǐng)域的佼佼者，楊劍團(tuán)隊(duì)此前提出了一系列統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)分析方法，成為全基因組關(guān)聯(lián)分析領(lǐng)域的主流方法，并鑒定出大量與精神分裂等疾病易感關(guān)聯(lián)的基因組變異位點(diǎn)（簡(jiǎn)稱“疾病易感位點(diǎn)”）。

但在研究過(guò)程中，他們產(chǎn)生了新的困惑。

識(shí)別功能基因和其他大腦相關(guān)表型變異,可提高基因組風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。該研究表明,中度sGene-eGene重疊在前studies6是由于小n的重疊是一個(gè)函數(shù)，只有大約8%的sGenes。當(dāng)n = 100時(shí),這一比例增加到64%,n增加到1073人。

然而,即使對(duì)于重疊基因,底層sQTL和eQTL causalvariants可以不同。在這項(xiàng)研究中,楊劍團(tuán)隊(duì)估計(jì)sQTLand eQTL因果變異共享(PP4 > 0.8)只有大約42%(= 3980/9389)的重疊基因。這42%甚至可能估計(jì)過(guò)高,因?yàn)橛邢薜臋?quán)力的COLOC PP4統(tǒng)計(jì)在區(qū)分密切聯(lián)系和分享,特別是當(dāng)n是不夠的。

 

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來(lái)源：Nature Genetics

楊劍表示，我們通常認(rèn)為，基因組變異對(duì)疾病易感性的影響是通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)量實(shí)現(xiàn)的。但我們發(fā)現(xiàn)，有很大比例的疾病易感位點(diǎn)不能被這種機(jī)制所解釋，有時(shí)候一個(gè)基因組變異位點(diǎn)不影響任何基因的表達(dá)量，卻仍然對(duì)疾病易感性有顯著影響。

2“可變剪接”揭示疾病不同的易感性原因

他們進(jìn)一步研究認(rèn)為，其中一個(gè)重要原因或許是此前大多數(shù)研究只關(guān)注基因表達(dá)的“總量”，而忽略了“成分”，例如可變剪接造成的RNA成分變異。

什么是可變剪接？

生物學(xué)中心法則描述了遺傳信息的傳遞過(guò)程，即DNA——RNA——蛋白質(zhì)。DNA先根據(jù)堿基互補(bǔ)配對(duì)原則合成前體信使RNA（pre-mRNA），再把pre-mRNA中，不編碼蛋白的部分“剪”掉，編碼蛋白的部分“接”到一起，形成“成熟信使RNA”，用于指導(dǎo)蛋白合成，從而完成基因表達(dá)。

但這種“剪”與“接”，并不是一成不變的。下面這張圖Pre-mRNA在不同的位置被剪接，會(huì)生成不同的形態(tài)，有的是三段蛋白編碼區(qū)組合在一起，有的是兩段組合在一起，類似我們兒時(shí)學(xué)過(guò)的“排列組合題”，因?yàn)椴煌慕M合方式，導(dǎo)致結(jié)果不同，這個(gè)過(guò)程就稱之為“可變剪接”。

 

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圖 | RNA可變剪接的遺傳調(diào)控（來(lái)源：Nature Genetics）

顧名思義，正是因?yàn)檫@種剪接“可變”，最終導(dǎo)致個(gè)體之間剪接產(chǎn)物的差異，進(jìn)而產(chǎn)生對(duì)疾病不同的易感性。

順著這一思路，楊劍團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)大量的理論推導(dǎo)與計(jì)算模擬，開(kāi)發(fā)出了一款高效的RNA可變剪接遺傳調(diào)控位點(diǎn)定位新方法，將其命名為T(mén)HISTLE。他們將該方法應(yīng)用于2865個(gè)人類腦組織的轉(zhuǎn)錄組和基因組數(shù)據(jù)的分析，成功鑒定出約200萬(wàn)個(gè)遺傳變異位點(diǎn)與12794個(gè)基因的可變剪接事件關(guān)聯(lián)，進(jìn)而繪制出迄今為止樣本量最大、剪接事件最全面的RNA可變剪接遺傳調(diào)控圖譜。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)將該圖譜映射到抑郁癥、精神分裂、帕金森氏癥、阿爾茲海默癥等大腦相關(guān)性狀和疾病的GWAS數(shù)據(jù)中，找到了100多個(gè)新易感基因。新鑒定出的疾病易感基因，不僅可以作為潛在藥物靶點(diǎn)，還可以作為生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)。

 

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圖 | 遺傳變異通過(guò)調(diào)控DGKZ基因的可變剪接影響精神分裂的易感性（來(lái)源：Nature Genetics）

3 為復(fù)雜疾病遺傳機(jī)制研究提供新方向

這項(xiàng)研究中,在人類大腦中產(chǎn)生了基因變異的綜合目錄與廣泛的可變剪接相關(guān)事件,并且展示了受益使用記錄和文件sQTL映射策略結(jié)合sQTL檢測(cè)。楊劍團(tuán)隊(duì)證實(shí)了RNA可變剪接在疾病遺傳調(diào)控機(jī)制中發(fā)揮著獨(dú)特的重要作用，揭示了基因組變異通過(guò)對(duì)可變剪接的遺傳調(diào)控來(lái)影響疾病發(fā)生發(fā)展的普遍性，為研究人類復(fù)雜疾病的遺傳機(jī)制提供了新方向。

回望過(guò)去近三年的研究過(guò)程，西湖大學(xué)副研究員祁婷博士表示，他們遇到的最大挑戰(zhàn)是“方法創(chuàng)新”和“大數(shù)據(jù)分析”。

譬如，分析近3000個(gè)人類腦組織轉(zhuǎn)錄組和基因組數(shù)據(jù)是一個(gè)什么概念？每個(gè)人有上千萬(wàn)條RNA序列數(shù)據(jù)、幾千萬(wàn)個(gè)基因組變異位點(diǎn)、十幾萬(wàn)個(gè)轉(zhuǎn)錄本、幾萬(wàn)個(gè)基因，將這些數(shù)據(jù)排列組合，精準(zhǔn)找到“發(fā)布指令”操控剪刀的位點(diǎn)，簡(jiǎn)直猶如大海撈針……

而她和團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的sQTL定位方法（THISTLE）和相應(yīng)的計(jì)算機(jī)軟件擁有超高的靈敏度和運(yùn)算速度，可以把這看似不可能的任務(wù)變?yōu)榭赡埽⑶以摲椒捎糜诓煌锓N、組織或細(xì)胞類型，未來(lái)的應(yīng)用潛力巨大。

1、Ting Qi, Yang Wu, Hailing Fang, Futao Zhang, Shouye Liu, Jian Zeng & Jian Yang，Genetic control of RNA splicing and its distinct role in complex trait variation

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01154-4

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