源起基金重點關注——HPV疫苗細分賽道（一）
HPV疫苗是全球最具商業價值的疫苗之一，產量而言占全球疫苗市場約11.5%。中國首款HPV疫苗于2017年獲批，2020年市場規模135億元。預計到2030年中國HPV疫苗市場將達到人民幣690億元，2020-2030年CAGR為17.7%。
HPV簡介
在女性惡性腫瘤中，宮頸癌的發病率僅次于乳腺癌，是全球最常見的婦科惡性腫瘤之一，并且整體呈現出年輕化趨勢，已成為嚴重威脅女性健康的公共衛生問題。大多數宮頸癌是由HPV感染所致。HPV——人乳頭瘤病毒，屬于乳多空病毒科乳頭瘤空泡病毒A屬，是球形DNA病毒，能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖。癥狀表現為尋常疣、生殖器疣（尖銳濕疣）等。
圖 | HPV感染過程，來源：Nat Rev Cancer.，Plotkin’s Vaccines，興業證券經濟與金融研究院
盡管大多數HPV感染可能會在幾個月內在不經任何干預的情況下而消失，但某些感染可能會持續存在并發展為宮頸癌。WHO數據顯示，2020年全球約有60.4萬宮頸癌新發病例和34.2萬死亡病例（其中國內新發和死亡病例分別為11.0萬、5.9萬）。隨著性病中尖銳濕疣的發病率急速上升和宮頸癌、肛門癌等的增多，HPV感染越來越引起人們的關注。
HPV疫苗作用原理與臨床應用
HPV疫苗接種為全球加速消除宮頸癌的有效手段。大量的實驗室和臨床研究數據表明，HPV宿主的免疫反應對控制HPV感染和相關病變具有十分重要的作用，HPV癌前病變和宮頸癌患者體內普遍存在對HPV的低免疫狀態。HPV預防性疫苗主要以具有天然空間結構的合成L1晚期蛋白病毒樣顆粒作為靶抗原，誘發機體產生高滴度的血清中和性抗體，以中和病毒，并協助腫瘤特異性殺傷T淋巴細胞清除病毒感染。
目前對HPV疫苗的研究主要針對高危型HPV，包括預防性疫苗和治療性疫苗兩大類，預防性疫苗主要通過誘導有效的體液免疫應答即中和抗體的產生來抵抗HPV感染，而治療性疫苗則主要通過刺激細胞免疫應答以清除病毒感染或已變異的細胞。
該等高危HPV感染主要由16型、18型、31型、33型、45型、52型及58型HPV引起，導致了全球約90%的宮頸癌病例，其中HPV16型及18型造成了全球70%的宮頸癌病例。此外，全球約90%的肛門及生殖器疣病例由HPV6型及11型引起。因此，HPV二價疫苗（16型及18型）可預防約70%的宮頸癌，而HPV四價疫苗（6型、11型、16型及18型）可預防約70%的宮頸癌及約90%的肛門及生殖器疣。HPV九價疫苗進一步擴大其保護范圍至約90%的宮頸癌及90%的肛門及生殖器疣。
全球HPV免疫情況
1.WHO推薦宮頸癌三級預防，2030年目標“90-70-90”
2020年11月17日，WHO發布《加速消除宮頸癌的全球戰略》，包括中國在內的194個成員國承諾將會在2030年前實現：90%的女孩在15歲前完成HPV疫苗接種；70%的婦女在35歲和45歲之前接受高效檢測方法篩查；90%確診宮頸疾病的女性得到標準治療和正確的疾病管理。
2.全球HPV免疫覆蓋呈啞鈴型分布
高收入國家：納入NIP并獲得政府推薦，免費接種/醫保支付迅速提升適齡人群滲透率，小年齡組增量市場驅動。部分國家（如瑞典、英國、澳大利亞等）接種率已達70％-80％。
低/中低收入國家：2007-2010年PATH（Program for Appropriate Technology in Health）在印度等四個國家開展HPV疫苗試點推廣；2009年，Merck發起GAP（Gardasil Access Program），在20多個LLMICs試點推廣HPV疫苗；2011年，GAVI（The Global Alliance for Vaccines and Immunization，全球疫苗免疫聯盟）開始資助HPV疫苗，目前共有71個LLMICs接受了GAVI的資助。不丹、盧旺達等接種率均已超90％。
*英國：加入免疫規劃后效果立竿見影。英國從2008年9月開始將HPV納入NIP，在學校為12-13歲女孩提供2劑HPV疫苗（2014年以前為3劑）常規接種，并在2008-2010年為14-18歲女性提供補種計劃。接種HPV顯著降低英國30歲以下女性宮頸癌風險。在12-13歲接種疫苗的女性中患宮頸癌的風險比未接種疫苗的女性低87%，進展至CIN3+（官頸上皮內瘤樣病變3型）的風險降低97%。由于HPV疫苗的廣泛接種，1995年9月1日后出生的英國女性中宮頸癌幾乎被消除。
*日本：政府暫停推薦后滲透率急降。日本分別于2009年10月和2011年7月批準2價和4價HPV；2010年10月開始，日本中央與地方政府共同成立資助項目，為12-16歲女生免費提供HPV疫苗；2013年4月，日本正式將HPV疫苗納入免疫規劃；同年6月，由于不明原因造成的不良反應，日本厚生勞動省（MHLW）決定暫停HPV疫苗接種，并撤銷了對HPV疫苗的推薦。雖然HPV疫苗仍然屬于財政支付的免費疫苗，但仍在2014年出現了斷崖式的下滑，接種率也由之前的-70%驟降至近乎為零（<1%）。
全球HPV疫苗商業化情況
HPV疫苗在2021年全球十大疫苗品種中位列第1名，且全球市場供需偏緊。HPV疫苗具有較高的衛生經濟學價值，預計未來將會有更多的國家與地區將其納入國家免疫規劃。2021年市面上HPV疫苗產品銷售額約為60億美元，隨著中國等新興市場的增長，未來全球宮頸癌疫苗市場規模預計將以約8%的增長速度增長，2027年預計將接近百億美元。
圖 | 2022-2027年全球HPV疫苗市場規模及預測（單位：億美元）：來源，前瞻產業研究院
高的衛生經濟學價值，預計未來將會有更多的國家與地區將其納入國家免疫規劃。2021年市面上HPV疫HPV疫苗自上市以來，逐步被全球各國批準進入疫苗防疫體系。
圖|2021年全球疫苗行業單品銷售TOP10（單位：億美元），來源：WHO公司年報，源起基金整理
隨著九價HPV疫苗上市，已經逐漸取代四價疫苗成為主流產品。根據葛蘭素史克和默沙東的年報數據，可以側面反映當前九價HPV疫苗的需求潛力。2021年Gardasil/Gardasil9合計銷售額約56.73億美元，Cervarix由于2019年的四價苗與九價苗的競爭，2019年的銷售額僅有0.64億美元，2020年有所恢復，銷售額達到1.80億美元，2021年為1.89億美元。
結語：HPV疫苗是為數不多的腫瘤預防性產品之一，在海外已有超過15年使用經驗，對于宮頸癌預防效果立竿見影且經歷了時間考驗。同時HPV疫苗還是全球第二大產值規模的疫苗品類，商業價值明顯。在國內“一針難求”的供需關系下，國產苗研制成功的進口替代效應及市場規模產值放量增長值得期待。
后續文章將繼續分享中國HPV免疫情況、市場規模及未來增長、國產疫苗研發情況等。
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