源起基金關注領域——類器官行業（一）
一、類器官概述
類器官指利用成體干細胞或多能干細胞進行體外三維培養而形成的，具有一定空間結構的組織類似物。類器官不是真正意義上的人體器官，但能在結構和功能上模擬真實組織器官，并能夠長期穩定傳代培養，因此也被稱為“微型器官”。類器官具有穩定的表型和遺傳學特征，在形成過程中再現了體內器官發生的兩個事件，即同類細胞以黏附方式分類聚集和空間特異性的細胞譜系定型。
根據細胞來源不同，類器官分為兩類，組織來源和多能干細胞來源，即成體干細胞(ASCs)、多能干細胞(PSCs)或人源腫瘤類器官(PDO)，PSC又分為胚胎干細胞(ESC)和誘導多能干細胞(iPSC)。類器官擁有與來源組織一致的可自我更新的干細胞群，并且可通過使用含有特定細胞因子的培養基誘導干細胞擴增，從而實現類器官穩定傳代和持續培養。不同類型的干細胞生物學特性有一定差異，故各類型類器官應用前景也有所不同：ESCs類器官可以模擬體內器官發育，在形態學特征研究及器官移植方面具有優勢；iPSCs和ASCs類器官可在精準醫療、難治疾病建模及藥物篩選領域發揮較大作用。
圖|不同種類類器官形貌圖
二、類器官應用
類器官包括多種細胞類型，更好地模擬了人體內細胞間、細胞與基質間的相互作用，從形態結構和表觀遺傳學方面都能很好地體現來源組織的特點，從而能更加仿真地了解人體內各種器官的生理病理機制，因此類器官在基礎研究和臨床診療研究中擁有廣闊的應用前景，包括發育生物學、疾病病理學、細胞生物學、精準醫學以及藥物毒性和療效測試。這項技術也為再生醫學提供了巨大潛力，通過用類器官培養物替換受損或患病組織，為自體或異體細胞治療提供了可能性。
將類器官技術應用于臨床，指導臨床用藥和精準治療是近期類器官技術的主要發展方向。2016年起，類器官技術被納入臨床試驗中，截止到2020年9月，已有63項臨床試驗于FDA官方備案。中國國內2017年起注冊且獲倫理委員會批準的類器官臨床試驗研究有20項，涵蓋8個癌種，主要關注化療方法的療效預測，也有研究開始關注免疫療法在類器官中的應用(長海醫院，PD-1)。從癌種分布看，目前國內研究癌種多為消化系統腫瘤、胰腺腫瘤、乳腺腫瘤。
三、類器官發展歷程
2009年，荷蘭科學家Hans Clevers團隊成功將Lgr5+腸道干細胞在體外培養成具有隱窩狀和絨毛狀上皮區域的三維結構，也就是小腸類器官，使得類器官的研究翻開了快速發展的新篇章。2011年，日本RIKEN發育生物學中心成功將胚胎干細胞培養成視杯結構。隨后，各國團隊分別構建出肝芽、迷你腎和微型大腦結構。
圖|類器官發展歷程
2013年，類器官被Science評為年度十大技術。2014年，紀念斯隆凱特林癌癥中心首次證實在實驗室培養出人源的前列腺腫瘤類器官。2018年初，類器官被Nature Method評為2017年度最佳方法。目前，多種臟器類器官已被成功構建，其中包括小腸、胃、結腸、肺、膀胱、大腦、肝臟、胰腺、腎臟、卵巢、食道、心臟等，不僅包括正常器官組織類器官，還有相應腫瘤組織類器官，并在此基礎上開展分子功能實驗、藥物篩選實驗等。各病癥的類器官培養成功率在70%-99%之間，其中培養成功率最高的為腸腺瘤、腸上皮、味蕾類器官。
2018年2月23日，《科學》雜志上發表了震驚世界的研究結果，在預測抗癌藥物有效性和指導臨床用藥方面，與患者實際療效進行對比，類器官有非常出色的預測性，達到100%的敏感性、93%的特異性、88%的陽性預測值以及100%的陰性預測值。
從PubMed搜索“Organoids”，涉及類器官技術文獻數量從2009年的36篇，躍升到2021年的2836篇，其中不乏多篇CNS等各大頂級期刊文獻，10余年間文章發表數量復合增速達到29%，中國發表的類器官文獻數量在全球排名從第六位(2009-2019年)躍至第二位(2020年)，僅次于美國。
圖|2009-2021年類器官重要核心文獻
根據clinicaltrials.gov的數據，自2016年起，類器官開始被納入臨床試驗中，目前登記在clinicaltrails上有130起，其中腫瘤相關研究最多，達到110起，其次為消化系統相關疾病，達到44起。在全部臨床試驗中，已有20起地點在中國，約占15%。
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