源起基金關注領域——類器官行業（五）
七、類器官的應用
類器官發展開始于2013年，自此之后呈逐年上升趨勢。類器官培養使研究人體發育提供了不受倫理限制的平臺，為藥物篩選提供了新平臺，也是對現有2D培養方法和動物模型系統的高信息量的互補。此外，類器官為獲取更接近自然人體發育細胞用于細胞治療成為可能。隨著類器官培養系統以及其實驗開發技術的不斷發展，類器官應用到了各大研究領域。
類器官研究應用領域主要有以下方面：
(1)個性化醫療：腫瘤類器官臨床個性化藥敏檢測，預測患者治療反應，為腫瘤患者精準試藥；與共培養結合，用于腫瘤免疫治療；
(2)藥物研發：基于類器官的高通量藥物篩選、藥物安全性測試；
(3)疾病研究：基于類器官的腫瘤發生發展機制研究、腫瘤微環境研究等；
(4)再生醫學：如肝細胞移植、胰島移植、人工子宮等。
圖｜類器官的應用
（一）建立疾病模型
類器官模型最顯著的優勢是人源性和近生理性，可以體外模擬多類型器官特異性疾病狀態，如肺水腫、血栓形成、哮喘、慢阻肺和炎癥性腸病等，從而對疾病病理學、治療干預療效以及潛在脫靶效應進行機制研究，有效降低臨床開發階段的失敗率，同時也可以在精準醫療方面發揮作用，指導患者的臨床用藥。
遺傳病患者來源的類器官為研究復雜的多基因疾病、尚未闡明的風險基因位點和表型高度異質性的疾病機制提供可能。研究人員可以通過類器官來模擬人類發育和疾病，研究源自干細胞的人體組織且難以通過動物模型模擬的人類疾病分析，僅需少量的起始物質即可培養類器官。
PDO可以取自腫瘤發展過程中的任何階段，而且只需要一小部分腫瘤組織即可在體外進行培養和擴增。研究人員已經在肝癌、胰腺癌和結腸癌肝轉移組織中，通過穿刺獲得活檢，成功的在體外進行類器官培養。甚至能夠將前列腺癌患者的循環腫瘤細胞在體外培養成類器官。也有研究人員從尿路和支氣管肺泡的正常細胞中成功培養類器官，但是目前還不清楚這些培養方法能否適用于這些組織來源的腫瘤類器官培養。
（二）藥物研究
絕大多數候選藥物在Ⅰ期試驗進行到臨床批準過程中被中止，其中器官毒性是主要原因，最常見的是肝臟和腎臟藥物性損傷。目前常用的細胞和動物實驗結果并不能順利轉化到臨床，而人源性類器官為藥物毒性預測提供更精確的手段。
通過微流控和器官芯片內部結構的精密設計和控制，類器官芯片可接近真實地反映出藥物在體內的動態變化規律，及其對器官帶來的影響，克服了動物模型與人體因種屬不同而出現的較大偏差，從而助力直觀地感知并評價新藥安全性和有效性。
類器官芯片主要應用是藥物研發臨床前研究，包括從早期生物標志物發現、靶點確證、先導化合物優化、PK/PD研究以及臨床前藥效學和毒理學研究等不同階段。以腫瘤類器官芯片為代表的疾病模型，可以用于藥效評估。
在體外驗證階段，類器官芯片比單一類器官評價體系能夠構建腫瘤微環境、血管化等更仿生的模型，這就使得依賴ADCC、CDC效應的小分子/大分子藥物、免疫抑制劑藥物、抗血管生成類藥物以及靶向CAF藥物的評價成為可能，極大提高模型適用范圍。類器官芯片依托自身成本、通量優勢比基因工程鼠模型、細胞系/人源腫瘤異種移植模型等體內藥效評價模型能為藥物的體內藥效學驗證階段進行更好的優化。
同時兩者可以有效結合，將類器官芯片模型移植到動物體內，在確保同一樣本來源的前提下，開展體內藥效學研究。
此外，類器官還可用于藥物篩選。在藥物研究中，尤其是針對罕見病或缺乏大規模臨床試驗時，類器官能夠為深度測序和功能測試、突變位點或表型分析提供足夠資源，是藥物毒性預測、新藥篩選、個體化治療的較好模型。
類器官應用于藥篩的頭部公司，需要具備泛癌種培養能力以及達到商業轉化水平的穩定性的水平，有嚴格的質量控制和標準化體系，且在培養涉及的儀器和鑒定篩選平臺方面需要往自動化方向靠攏述。
藥篩的標準化包括取樣標準化和全程自動化。
標準化第一步即類器官取樣。腫瘤組織取樣的部分非常關鍵，初始樣本量及細胞質量直接決定了類器官培養成功率。樣本需要高活性和干性的細胞，對于腫瘤組織來說，最好是來源于干細胞。
外層細胞處于分化終末期，干性較差，而位于內層的細胞常常處于缺氧壞死狀態，活性較差。以胰腺癌為例，只有小于20%的患者能夠通過根治性手術切除獲得腫瘤切除樣本。余下高達80%的患者發現即為中晚期，無法通過手術獲得足量組織樣本，類器官樣本常常通過超聲內鏡引導下的細針穿刺活檢(EUS-FNA)獲取。
EUS-FNA穿刺獲得的樣本量較手術中穿刺的更少，同時還與臨床操作醫生經驗相關。如果穿刺樣本量很少、活細胞數量較少、或者沒有穿刺到陽性細胞群，都會使類器官構建面臨較大挑戰。
對于在腫瘤的什么病灶取什么樣本、樣本需要滿足什么樣的條件等需要建立嚴格的標準以保證后續類器官培養的成功。
類器官從取樣到藥篩每一個步驟都需要嚴格把控，對于標準化有很高要求，可以推測未來類器官培養環節也將提高自動化程度，盡可能提高類器官可重復性。類器官需要在凝膠狀Matrigel中嵌入生長，物理參數和生長因子可及性的局部差異可能帶來類器官在形狀、大小和分布等方面的差異性，而臨床上藥篩類器官的應用需要達到較高均一性。
在類器官鑒定中，采取人工智能判讀對類器官活性、大小等主要參數進行評估，可以同時保證有效性和時效性，進一步縮短整個類器官藥篩流程周期。
（三）精準醫療
類器官技術用于精準治療，是指通過體外對類器官進行藥物篩選和基因型分析，制定適合個體的治療藥物和方法。不同腫瘤PDOs對傳統和正在研發的藥物所產生的反應不同，大部分PDOs所展現的治療反應和相對應的病人剛開始對治療的反應是一致的。
在精準醫學應用中，患者衍生的類器官被證明為有價值的診斷工具。在進行治療之前，采用從患者樣本來源的類器官篩查患者體外藥物反應，為藥物治療提供指導并預測治療結果。
對于癌癥精準治療而言，體外模型必須在生物學特性、基因突變譜上與體內腫瘤保持一致，而且能夠維持高度異質性和基因型穩定性，腫瘤類器官的出現為癌癥精準醫療創造了新的機遇。
腫瘤異質性是導致抗腫瘤藥物無效或耐藥復發的主要原因之一，即使是基因突變譜相同的患者，其藥物反應也各異。另外，一些罕見突變，也需要進行藥物療效個體化測試，因此越來越多的研究建立了腫瘤類器官生物庫進行抗腫瘤藥物高通量篩選和預測藥物反應。
腫瘤類器官在精準醫療領域的應用已經過了多項臨床隊列研究驗證。國內外目前共有超過40項類器官臨床相關研究，研究單位和臨床注冊主體多為醫院。在中國的注冊臨床中，類器官以化療藥敏感性檢測作為主流應用，類器官用于檢測靶向藥和免疫治療敏感性在未來還有極大發揮空間和應用潛力。
藥物篩選和基因型分析可以結合使用。基因型分析從基因層面檢測出患者的靶點突變情況和潛在藥物敏感靶點，為患者提供初步用藥選擇，但無法保證完全的臨床療效，這一不確定性可通過類器官進行排查。
比較臨床常用藥物檢測方法，在獲得性耐藥和劑量推薦方面PDTO具有顯著優勢：(1)基因檢測通常只能通過數據推測靶向藥物，但突變不等于表型；(2)基因檢測結果解讀較復雜，易導致假陰或假陽性解讀，而PDTO表型檢測的優點是所見即所得，簡便快捷地通過表型檢測數據可解釋基因突變的臨床意義。
PDTO藥敏檢測能在盡量短時間內，找到有針對性的、綜合的內科治療方案并推薦合適的劑量，提高療效并減少毒副作用，提高治愈率、存活率和生活質量，減輕患者經濟負擔。
基于此，越來越多的臨床醫生選擇通過腫瘤類器官對放化療、靶向治療等藥物敏感性檢測，將檢測結果作為用藥重要參考，制定更有效的逆轉癌癥多藥耐藥性的策略，結合自身實際經驗和治療指南來決定適合患者的最優臨床治療方案，有力地幫助臨床醫生探索針對難治性、復發性腫瘤的個性化診療方案，助力攻克難治性癌癥。
圖｜臨床藥物檢測方法比較
圖｜類器官個性化治療流程
（四）組織和器官再生
再生醫學的主要目標是在體外用健康組織替代某一功能或結構受損的器官，實現無免疫抑制、無并發癥和毒性減少，避免因終生抗排斥治療產生巨額的費用。
雖然現代醫學已經能夠實現異體移植，尤其在治療終末期器官衰竭如心臟、肝臟或腎臟中，器官移植仍是臨床主要采用的方法，但是存在供體數量嚴重短缺以及組織排斥等問題，因此尋找新的組織來源十分迫切。類器官能夠同基因組織擴增從而用于自體移植，為器官替代策略提供可再生資源。
通過類器官繁殖的干細胞群取代受損或者患病組織，類器官提供自體和同種異體細胞療法的可行性，未來這一技術在再生醫學領域也擁有巨大潛力。使用這項技術，采用CRISPR/Cas9能夠糾正體外遺傳異常并能夠將健康的轉基因細胞再次回輸入患者體內，并在后期整合入組織內。
（五）干細胞類器官工程
干細胞生物工程技術的進步提高了控制細胞類型，組織和相互作用的能力，而類器官工程正需要通過直接修飾干細胞或控制微環境來操縱每個結構層。
科學家已經開發了更精確的合成環境，通過用信號蛋白修飾基質的生物惰性區域，可以更好地控制干細胞的活性。類器官工程技術對于一些體內環境成分復雜、需要精確建模的發育研究特別有用。
（六）類器官研究熱點
類器官研究熱點是病人來源的類器官，因為通常用于腫瘤患者的疾病建模、研究與藥物篩選，而被稱為腫瘤類器官。腫瘤類器官是指將患者活檢、穿刺或手術切除組織在基質膠中培養數周得到的類器官，培養之后需要進行評估，以確定類器官和原腫瘤具有一致性，通過基因測序、免疫熒光、HE染色等方法，從形態學、組織病理學以及分子遺傳學等多個維度對類器官進行鑒定。
腫瘤類器官與原腫瘤在結構、病理和活性上高度相似，保留了腫瘤異質性，更接近體內微環境，基因表達與體內高度一致，能夠縮小與人體差異，培養周期短可進行高通量試驗，類器官個體間形態、尺度保持基本均一，為腫瘤發病機理研究、藥物篩選、個性化精準醫療、再生醫學等領域提供了快速、優良的技術平臺。抗腫瘤藥物臨床藥效評估的應用最為廣泛，商業化進展最快。
（七）生物醫學研究需要多模型整合
類器官培養被認為是進行人體組織實驗研究的首選模型，但是類器官和原位組織之間的功能差異對理解真實疾病機制的生理過程有著重要影響，而這些潛在重要差異往往被忽視。
如果由此研究出來的候選途徑或機制在開發新療法之前沒有得到驗證，那么這些差異可能會付出以患者健康和安全的巨大代價。
因此，類器官模型不能成為唯一，作為對其的制衡，基于原位組織和動物模型的研究仍將是生物醫學研究的金標準。這些實驗模型能夠研究目前類器官無法觸及的高階特征，如復雜的腦回路、動物行為和生理等。
新技術的發展、生物工程的創新和培養技術的改進可以使人類組織長期培養成為可能，從而使功能性基因實驗成為可能，但利用基因編輯的創新、細胞型特定病毒和其他可用于研究特定基因的分子工具，經典動物模型、非模型生物和體外培養等方法仍可以很好的用于功能實驗研究，它們不應該被類器官模型所取代。
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七、類器官的應用
類器官發展開始于2013年，自此之后呈逐年上升趨勢。類器官培養使研究人體發育提供了不受倫理限制的平臺，為藥物篩選提供了新平臺，也是對現有2D培養方法和動物模型系統的高信息量的互補。此外，類器官為獲取更接近自然人體發育細胞用于細胞治療成為可能。隨著類器官培養系統以及其實驗開發技術的不斷發展，類器官應用到了各大研究領域。
類器官研究應用領域主要有以下方面：
(1)個性化醫療：腫瘤類器官臨床個性化藥敏檢測，預測患者治療反應，為腫瘤患者精準試藥；與共培養結合，用于腫瘤免疫治療；
(2)藥物研發：基于類器官的高通量藥物篩選、藥物安全性測試；
(3)疾病研究：基于類器官的腫瘤發生發展機制研究、腫瘤微環境研究等；
(4)再生醫學：如肝細胞移植、胰島移植、人工子宮等。
圖｜類器官的應用
（一）建立疾病模型
類器官模型最顯著的優勢是人源性和近生理性，可以體外模擬多類型器官特異性疾病狀態，如肺水腫、血栓形成、哮喘、慢阻肺和炎癥性腸病等，從而對疾病病理學、治療干預療效以及潛在脫靶效應進行機制研究，有效降低臨床開發階段的失敗率，同時也可以在精準醫療方面發揮作用，指導患者的臨床用藥。
遺傳病患者來源的類器官為研究復雜的多基因疾病、尚未闡明的風險基因位點和表型高度異質性的疾病機制提供可能。研究人員可以通過類器官來模擬人類發育和疾病，研究源自干細胞的人體組織且難以通過動物模型模擬的人類疾病分析，僅需少量的起始物質即可培養類器官。
PDO可以取自腫瘤發展過程中的任何階段，而且只需要一小部分腫瘤組織即可在體外進行培養和擴增。研究人員已經在肝癌、胰腺癌和結腸癌肝轉移組織中，通過穿刺獲得活檢，成功的在體外進行類器官培養。甚至能夠將前列腺癌患者的循環腫瘤細胞在體外培養成類器官。也有研究人員從尿路和支氣管肺泡的正常細胞中成功培養類器官，但是目前還不清楚這些培養方法能否適用于這些組織來源的腫瘤類器官培養。
（二）藥物研究
絕大多數候選藥物在Ⅰ期試驗進行到臨床批準過程中被中止，其中器官毒性是主要原因，最常見的是肝臟和腎臟藥物性損傷。目前常用的細胞和動物實驗結果并不能順利轉化到臨床，而人源性類器官為藥物毒性預測提供更精確的手段。
通過微流控和器官芯片內部結構的精密設計和控制，類器官芯片可接近真實地反映出藥物在體內的動態變化規律，及其對器官帶來的影響，克服了動物模型與人體因種屬不同而出現的較大偏差，從而助力直觀地感知并評價新藥安全性和有效性。
類器官芯片主要應用是藥物研發臨床前研究，包括從早期生物標志物發現、靶點確證、先導化合物優化、PK/PD研究以及臨床前藥效學和毒理學研究等不同階段。以腫瘤類器官芯片為代表的疾病模型，可以用于藥效評估。
在體外驗證階段，類器官芯片比單一類器官評價體系能夠構建腫瘤微環境、血管化等更仿生的模型，這就使得依賴ADCC、CDC效應的小分子/大分子藥物、免疫抑制劑藥物、抗血管生成類藥物以及靶向CAF藥物的評價成為可能，極大提高模型適用范圍。類器官芯片依托自身成本、通量優勢比基因工程鼠模型、細胞系/人源腫瘤異種移植模型等體內藥效評價模型能為藥物的體內藥效學驗證階段進行更好的優化。
同時兩者可以有效結合，將類器官芯片模型移植到動物體內，在確保同一樣本來源的前提下，開展體內藥效學研究。
此外，類器官還可用于藥物篩選。在藥物研究中，尤其是針對罕見病或缺乏大規模臨床試驗時，類器官能夠為深度測序和功能測試、突變位點或表型分析提供足夠資源，是藥物毒性預測、新藥篩選、個體化治療的較好模型。
類器官應用于藥篩的頭部公司，需要具備泛癌種培養能力以及達到商業轉化水平的穩定性的水平，有嚴格的質量控制和標準化體系，且在培養涉及的儀器和鑒定篩選平臺方面需要往自動化方向靠攏述。
藥篩的標準化包括取樣標準化和全程自動化。
標準化第一步即類器官取樣。腫瘤組織取樣的部分非常關鍵，初始樣本量及細胞質量直接決定了類器官培養成功率。樣本需要高活性和干性的細胞，對于腫瘤組織來說，最好是來源于干細胞。
外層細胞處于分化終末期，干性較差，而位于內層的細胞常常處于缺氧壞死狀態，活性較差。以胰腺癌為例，只有小于20%的患者能夠通過根治性手術切除獲得腫瘤切除樣本。余下高達80%的患者發現即為中晚期，無法通過手術獲得足量組織樣本，類器官樣本常常通過超聲內鏡引導下的細針穿刺活檢(EUS-FNA)獲取。
EUS-FNA穿刺獲得的樣本量較手術中穿刺的更少，同時還與臨床操作醫生經驗相關。如果穿刺樣本量很少、活細胞數量較少、或者沒有穿刺到陽性細胞群，都會使類器官構建面臨較大挑戰。
對于在腫瘤的什么病灶取什么樣本、樣本需要滿足什么樣的條件等需要建立嚴格的標準以保證后續類器官培養的成功。
類器官從取樣到藥篩每一個步驟都需要嚴格把控，對于標準化有很高要求，可以推測未來類器官培養環節也將提高自動化程度，盡可能提高類器官可重復性。類器官需要在凝膠狀Matrigel中嵌入生長，物理參數和生長因子可及性的局部差異可能帶來類器官在形狀、大小和分布等方面的差異性，而臨床上藥篩類器官的應用需要達到較高均一性。
在類器官鑒定中，采取人工智能判讀對類器官活性、大小等主要參數進行評估，可以同時保證有效性和時效性，進一步縮短整個類器官藥篩流程周期。
（三）精準醫療
類器官技術用于精準治療，是指通過體外對類器官進行藥物篩選和基因型分析，制定適合個體的治療藥物和方法。不同腫瘤PDOs對傳統和正在研發的藥物所產生的反應不同，大部分PDOs所展現的治療反應和相對應的病人剛開始對治療的反應是一致的。
在精準醫學應用中，患者衍生的類器官被證明為有價值的診斷工具。在進行治療之前，采用從患者樣本來源的類器官篩查患者體外藥物反應，為藥物治療提供指導并預測治療結果。
對于癌癥精準治療而言，體外模型必須在生物學特性、基因突變譜上與體內腫瘤保持一致，而且能夠維持高度異質性和基因型穩定性，腫瘤類器官的出現為癌癥精準醫療創造了新的機遇。
腫瘤異質性是導致抗腫瘤藥物無效或耐藥復發的主要原因之一，即使是基因突變譜相同的患者，其藥物反應也各異。另外，一些罕見突變，也需要進行藥物療效個體化測試，因此越來越多的研究建立了腫瘤類器官生物庫進行抗腫瘤藥物高通量篩選和預測藥物反應。
腫瘤類器官在精準醫療領域的應用已經過了多項臨床隊列研究驗證。國內外目前共有超過40項類器官臨床相關研究，研究單位和臨床注冊主體多為醫院。在中國的注冊臨床中，類器官以化療藥敏感性檢測作為主流應用，類器官用于檢測靶向藥和免疫治療敏感性在未來還有極大發揮空間和應用潛力。
藥物篩選和基因型分析可以結合使用。基因型分析從基因層面檢測出患者的靶點突變情況和潛在藥物敏感靶點，為患者提供初步用藥選擇，但無法保證完全的臨床療效，這一不確定性可通過類器官進行排查。
比較臨床常用藥物檢測方法，在獲得性耐藥和劑量推薦方面PDTO具有顯著優勢：(1)基因檢測通常只能通過數據推測靶向藥物，但突變不等于表型；(2)基因檢測結果解讀較復雜，易導致假陰或假陽性解讀，而PDTO表型檢測的優點是所見即所得，簡便快捷地通過表型檢測數據可解釋基因突變的臨床意義。
PDTO藥敏檢測能在盡量短時間內，找到有針對性的、綜合的內科治療方案并推薦合適的劑量，提高療效并減少毒副作用，提高治愈率、存活率和生活質量，減輕患者經濟負擔。
基于此，越來越多的臨床醫生選擇通過腫瘤類器官對放化療、靶向治療等藥物敏感性檢測，將檢測結果作為用藥重要參考，制定更有效的逆轉癌癥多藥耐藥性的策略，結合自身實際經驗和治療指南來決定適合患者的最優臨床治療方案，有力地幫助臨床醫生探索針對難治性、復發性腫瘤的個性化診療方案，助力攻克難治性癌癥。
圖｜臨床藥物檢測方法比較
圖｜類器官個性化治療流程
（四）組織和器官再生
再生醫學的主要目標是在體外用健康組織替代某一功能或結構受損的器官，實現無免疫抑制、無并發癥和毒性減少，避免因終生抗排斥治療產生巨額的費用。
雖然現代醫學已經能夠實現異體移植，尤其在治療終末期器官衰竭如心臟、肝臟或腎臟中，器官移植仍是臨床主要采用的方法，但是存在供體數量嚴重短缺以及組織排斥等問題，因此尋找新的組織來源十分迫切。類器官能夠同基因組織擴增從而用于自體移植，為器官替代策略提供可再生資源。
通過類器官繁殖的干細胞群取代受損或者患病組織，類器官提供自體和同種異體細胞療法的可行性，未來這一技術在再生醫學領域也擁有巨大潛力。使用這項技術，采用CRISPR/Cas9能夠糾正體外遺傳異常并能夠將健康的轉基因細胞再次回輸入患者體內，并在后期整合入組織內。
（五）干細胞類器官工程
干細胞生物工程技術的進步提高了控制細胞類型，組織和相互作用的能力，而類器官工程正需要通過直接修飾干細胞或控制微環境來操縱每個結構層。
科學家已經開發了更精確的合成環境，通過用信號蛋白修飾基質的生物惰性區域，可以更好地控制干細胞的活性。類器官工程技術對于一些體內環境成分復雜、需要精確建模的發育研究特別有用。
（六）類器官研究熱點
類器官研究熱點是病人來源的類器官，因為通常用于腫瘤患者的疾病建模、研究與藥物篩選，而被稱為腫瘤類器官。腫瘤類器官是指將患者活檢、穿刺或手術切除組織在基質膠中培養數周得到的類器官，培養之后需要進行評估，以確定類器官和原腫瘤具有一致性，通過基因測序、免疫熒光、HE染色等方法，從形態學、組織病理學以及分子遺傳學等多個維度對類器官進行鑒定。
腫瘤類器官與原腫瘤在結構、病理和活性上高度相似，保留了腫瘤異質性，更接近體內微環境，基因表達與體內高度一致，能夠縮小與人體差異，培養周期短可進行高通量試驗，類器官個體間形態、尺度保持基本均一，為腫瘤發病機理研究、藥物篩選、個性化精準醫療、再生醫學等領域提供了快速、優良的技術平臺。抗腫瘤藥物臨床藥效評估的應用最為廣泛，商業化進展最快。
（七）生物醫學研究需要多模型整合
類器官培養被認為是進行人體組織實驗研究的首選模型，但是類器官和原位組織之間的功能差異對理解真實疾病機制的生理過程有著重要影響，而這些潛在重要差異往往被忽視。
如果由此研究出來的候選途徑或機制在開發新療法之前沒有得到驗證，那么這些差異可能會付出以患者健康和安全的巨大代價。
因此，類器官模型不能成為唯一，作為對其的制衡，基于原位組織和動物模型的研究仍將是生物醫學研究的金標準。這些實驗模型能夠研究目前類器官無法觸及的高階特征，如復雜的腦回路、動物行為和生理等。
新技術的發展、生物工程的創新和培養技術的改進可以使人類組織長期培養成為可能，從而使功能性基因實驗成為可能，但利用基因編輯的創新、細胞型特定病毒和其他可用于研究特定基因的分子工具，經典動物模型、非模型生物和體外培養等方法仍可以很好的用于功能實驗研究，它們不應該被類器官模型所取代。
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