十二、細胞療法臨床試驗和已批準產品

全球細胞療法進展迅速，2016年后中國是免疫細胞臨床試驗主要開展地區。

圖|全球細胞療法數量快速增加，整體處于早期研發階段

圖|2016年至今歷年免疫細胞療法全球/中國達到各個階段的項目數

 

T細胞相關療法熱度最高，進展最快，細分類別眾多，NK細胞有望成為下一個主流。

圖|免疫細胞療法類別統計

近幾年，在中國申報臨床的細胞療法快速增加，各種療法類型蓬勃發展。截至2023H1，中國共有198款細胞療法申報臨床，其中免疫細胞134款，干細胞療法55款。2017年以來，中國細胞療法注冊路徑逐漸清晰，細胞療法臨床申報數量快速增加，預計未來幾年仍將保持高速增長趨勢。

圖|中國歷年首次申請臨床的細胞療法數量

圖|中國研發進展較快的細胞療法

在研細胞療法設計多樣，技術迭代快速，國內外企業處于同一起跑線。細胞療法在研產品通過多種方式解決當前存在的問題，例如生產與可及性方面(快速生產平臺、異體細胞療法、iPSC來源細胞療法、非病毒載體轉導、in vivo細胞療法等)、提高療效(雙靶點、表達細胞因子、趨化因子、γδT細胞等)、提高安全性(Switchable細胞療法等)。

圖表62 國內細胞療法企業的多種技術

1.CAR-T細胞治療臨床試驗

CAR-T是全球臨床進展最快的免疫細胞治療領域，全球范圍CAR-T細胞治療臨床試驗的開展數量呈現逐年穩步上升趨勢，2022年在 ClinicalTrials平臺共注冊臨床試驗252項，主要集中于腫瘤、免疫系統疾病、血液系統疾病等領域，中國市場開展的數量占據全球43.3%。

圖|全球CAR-T細胞治療臨床試驗開展數量

全球活躍CAR-T細胞療法有1599個，已上市產品共9款。中國企業在研產品864個，超出國外在研數量，整體進度集中在臨床早期，中外進度相當。在研CAR-T細胞療法以自體來源細胞為主，異體(通用型)細胞療法較少。

圖|中外企業開發的CAR-T管線研發階段分布

CAR-T療法靶點集中度高，中外研發靶點基本重合。

圖|國外企業管線和中國企業管線

國內外CAR-T靶點和適應癥同質化嚴重，競爭激烈。國內外CAR-T管線血液腫瘤靶點重合程度大，集中度高，Top 10靶點均占據近50%。實體瘤靶點相對較為分散，國內靶點集中度相對更高，Top 10靶點占20%。國內外CAR-T管線血液腫瘤Top 10適應癥幾乎全部重合，實體瘤適應癥具有一定差異，國內較國外適應癥集中度更高一些。

圖|國內外CAR-T管線靶點分布情況

圖|國內外CAR-T管線適應癥分布情況

CAR-T療法在血癌領域取得顯著進展，并逐步向實體瘤和自免領域拓展。95%CAR-T產品用于腫瘤領域疾病，還有少量針對病毒感染或者免疫領域的產品。

圖|血癌領域適應癥統計

圖|實體瘤領域適應癥統計

圖|自身免疫性疾病研發進展

CAR-T在實體瘤領域不斷取得突破，近半試驗為中國企業開展。

圖|CAR-T在實體瘤領域的臨床結果披露統計(均為積極結果)

2.CAR-T細胞治療上市產品

全球共9款CAR-T上市產品，均屬于二代CAR-T，獲批適應癥均為血液腫瘤，靶點集中在B細胞腫瘤最常見靶點CD19和多發性骨髓瘤特異性靶點BCMA。中國自主研發的已上市CAR-T共3款，首款國產CAR-T瑞基奧侖賽2021年9月獲批。

圖|全球上市CAR-T細胞治療藥物

細胞療法上市產品銷售額快速增長，CAR-T的開發達到重要里程碑。

圖|CAR-T上市產品歷年銷售額

圖|CAR-T療法售價及2021年銷售額

目前共有三家中國企業成功上市免疫細胞治療藥物：復星凱特直接引進Kite Pharma細胞治療藥物Yescarta并于2021年在中國上市、藥明巨諾的瑞基奧侖賽則在Juno Therapeutics技術基礎上改良，還有傳奇生物的西達基奧侖賽選擇在美國和歐盟上市。

圖|中國企業成功上市免疫細胞治療藥物

3.TCR-T細胞治療臨床試驗

 

TCR-T細胞療法在研產品相對較少，2017年中國管線開始進入臨床。

圖|全球TCR-T研發階段分布

TCR-T靶點主要為腫瘤和病毒相關抗原，適應癥以實體瘤為主。

圖|TCR-T國內外靶點布局統計：國外和中國企業管線

TCR-T細胞療法針對實體瘤顯示積極療效，近期有望取得突破。TCR-T治療葡萄膜黑色素瘤2022年步入商業化階段。2022年1月26日，Immunocore宣布Tebentafusp(Kimmtrak)獲得FDA批準，用于治療HLA-A基因型、轉移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤，成為首個獲批上市的TCR-T療法。Adaptimmune遞交afami-cel的滾動上市申請，預計2023年中完成。Adaptimmune與TCR2 Therapeutics合并，擁有互補型技術平臺以擴大實體瘤治療版圖，臨床階段藥品均取得積極療效。國內外多家藥企開發了獨特的TCR-T平臺，多種實體瘤療法正在臨床驗證中，包括治療滑膜肉瘤、NSCLC和肝癌等，靶點布局集中在NY-ESO、MAGE-A4、GPC3等。

全球TCR-T療法主要布局實體瘤，主要是因為其抗原識別和結構優勢。相比較與沒有工程改造的TIL和僅能識別靶細胞表面抗原的CAR，TCR-T是與MHC抗原復合物結合，可以對超敏感識別低水平變異的胞內抗原，適用于實體瘤在免疫抑制TME中低表達的腫瘤相關抗原。另外，TCR 結構中有更多的亞單位，包括更多的免疫受體基于酪氨酸的激活基序(ITAMs)，共刺激受體(CD3、CD4、CD28)，對抗原依賴更小，低MHC親和力的TCR可以有效激活T細胞。

4.CAR-NK細胞治療臨床試驗

CAR-NK細胞療法處于早期開發階段，中國研發熱度較高。

圖|全球CAR-NK研發階段分布

在NK細胞療法的靶點選擇和開發策略上，中外基本一致。

圖|CAR-NK國內外靶點布局統計：國外和中國企業管線

5.TIL細胞治療臨床試驗

腫瘤浸潤淋巴細胞在研產品較少，部分產品采用基因修飾。

圖|TIL細胞治療國內代表企業

圖|全球TIL研發階段分布

TIL今年有望迎來首款上市產品，FDA受理Lifileucel上市申請，用于治療黑素瘤。國內在研產品早期結果積極。

圖|國內TIL IND獲批統計

圖|國內TIL早期臨床結果

6.干細胞治療臨床試驗

2018年CDE重新受理干細胞新藥臨床試驗申報，申請數量呈現逐年增長趨勢，2022年較2021年的申請數量翻倍。《干細胞臨床研究管理辦法(試行)等系列政策的出臺，加速干細胞臨床轉化。根據CDE數據，截至2022年12月31日，合計默許的42項臨床試驗涉及20種適應癥，位列前三的為膝關節炎、間質性肺病以及移植物抗宿主病。

圖|中國干細胞臨床試驗和藥品申報數量

截至2023年3月底，全球iPSC在研管線開展臨床試驗或獲得臨床試驗默示許可的有11項，其中臨床Ⅲ期1項，臨床Ⅱ期1項，臨床Ⅰ/Ⅱ期3項，臨床Ⅰ期4項，獲臨床試驗默示許可2項。適應癥涉及關節炎、移植物抗宿主病、心力衰竭、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、呼吸衰竭、帕金森病、卒中等疾病。

圖|全球進入臨床階段的iPSC治療產品

2006年日本率先報道iPSC研究，經歷了系列理論探索及技術儲備后，目前正處于高速發展階段，中國企業逐漸進入臨床試驗階段。

理論探索期(2006年-2012年)，2006年iPSC首次被報道，2008年首次將iPSC分化成為運動神經元，2012年首次讓iPS發育成為沒有再生能力的軟骨。

技術儲備期(2013年-2019年)，2013年首例iPSC治療試驗成功實施，2016年首個同種異體iPSC衍生細胞產品獲批臨床試驗，2017年iPSC誘導技術持續發展，2018年iPSC技術在血液系統、神經系統等領域的ⅡT研究陸續開展，2019年iPSC產業化技術加速儲備。

市場發展期(2020年-至今)，2020年全球首個iPSC治療心衰案例，2021年首個iPSC-CAR-T細胞療法給藥完成，2022年劍橋大學利用大樣本測序數據較為全面地繪制了人源iPSC的突變圖譜。呈諾醫學的治療急性缺血性腦卒中的iPSC來源細胞藥物成為中國首個進入臨床階段的iPSC衍生細胞療法，睿健醫藥的NouvNeu001是全球首個進入臨床階段的基于化學誘導的通用型細胞治療產品。2023年艾爾普再生醫學“人iPSC來源心肌細胞注射液”IND申請獲臨床試驗默示許可，中盛溯源的“NCR300注射液”新藥臨床試驗申請獲得默示許可，是國內首個獲批臨床的iPSC來源的自然殺傷細胞(iNK)療法。